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他汀类药物是一类广泛用于治疗高脂血症、和其他动脉粥样硬化疾病的处方药物。他汀类药物在肝脏常见的不良反应表现为转氨酶轻度升高，其发生率低于3%。他汀类药物相关肝损伤最常由阿托伐他汀和辛伐他汀引起，但严重的肝损伤并不常见[1]，处理好他汀类药物的肝毒性对更好实现他汀类药物的保护作用具有重要意义。以下通过一例典型病例，梳理此类肝损伤的临床识别与处理思路。
案例：阿托伐他汀致胆汁淤积型药物性肝损伤（DILI）
男性，65岁，陈旧性心肌梗死（PCI）术后，长期服用阿托伐他汀钙40 mg qd（大剂量）+ 氯吡格雷75 mg qd + 美托洛尔缓释片47.5 mg qd。用药第12周出现皮肤瘙痒、尿黄、轻度黄染。实验室检查示：丙氨酸转氨酶（ALT） 198 U/L（ULN=40 U/L），天冬氨酸转氨酶（AST） 165 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 428 U/L（↑↑，≈3.4×ULN，ULN=125 U/L），γ-谷氨酰转移酶（GGT） 356 U/L（↑↑），总胆红素（TBil） 78 μmol/L，直接胆红素（DBil） 58 μmol/L。超声/磁共振胰胆管造影（MRCP）排除胆总管结石及梗阻。Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）评分7分。
➤诊断：胆汁淤积型药物性肝损伤（DILI）。
他汀类药物肝毒性的临床特点和可能机制
多数情况下，他汀类药物的肝毒性表现为无症状的转氨酶轻度升高，多发生在服用他汀的前3个月。约70%的患者即使继续服用他汀类药物，其转氨酶可自行恢复至正常或基线水平。停药后几乎所有患者的肝酶可恢复至正常或基线水平。用药后肝酶升高可能是一种“适应性反应”，并不意味着肝细胞受损及肝脏合成功能障碍。根据现有证据，他汀类药物可导致肝损伤，但严重肝损伤，尤其是急性肝衰竭（ALF）罕见[1]。
目前已知，他汀类药物可通过特异质型的不同机制导致肝损伤，临床上多表现为肝细胞型和/或胆汁淤积型两种模式，前者是主要的损伤模式[2]。不同类型的他汀呈现不同的肝损伤特点。阿托伐他汀是最可能诱导胆汁淤积型DILI的他汀类药物。辛伐他汀诱导的DILI多为肝细胞损伤型，也有病例报告显示，辛伐他汀可诱发急性肝衰竭或自身免疫性肝炎。他汀相关的药物诱导自身免疫性肝炎（DIAIH）最常见由阿托伐他汀引起[1]。
患者需要停用他汀吗？
美国食品药品监督管理局制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物[3]，在临床实践中可供参考：
（1）血清ALT或AST>8×ULN；
（2）ALT或AST>5×ULN，持续2周；
（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；
（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。
依据患者的实验室检查结果（ALT≈5×ULN，TBil≈3.9×ULN），符合美国食品药品监督管理局停药原则第（3）条，可考虑停用阿托伐他汀。
炒股杠杆患者如何进行肝损伤的分型诊断？保肝药物如何选？
诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一：
（1）ALT≥5×ULN；
（2）ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；
（3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN[4]。
R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果，该值可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式。
根据R值，急性DILI可分为：
（1）肝细胞损伤型：R ≥5；
（2）胆汁淤积型：R≤2；
（3）混合型：2＜R＜5。
发病起始时的 R 值可随着肝损伤的演变而发生变化，病程中动态监测 R 值，有助于更全面地了解和判断肝损伤的演变过程。以疑似 DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算 R 值， R值＝[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT的正常值上限（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算[4]。
患者肝脏相关检查结果为ALT 198 U/L，AST 165 U/L，ALP 428 U/L（↑↑，≈3.4×ULN），GGT 356 U/L（↑↑），TBil 78 μmol/L，DBil 58 μmol/L，诊断为急性DILI ，R＝(198/40)/(428/125)=1.45，为胆汁淤积型。
该患者为胆汁淤积型DILI，ALP显著升高，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸治疗。异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者。ALT/AST升高的轻、中度肝细胞损伤型DILI患者，合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽等药物治疗。不推荐2种或以上降低ALT为主的药物联合应用。
肝脏相关指标正常后，患者还可以继续使用他汀吗？
本例患者停药后肝功能若逐步恢复至基线水平，则面临是否重启他汀的临床决策。与其他药物导致的DILI一样，多数他汀类药物诱导的肝损伤（SILI）是自限性的，停药后肝损伤可自行恢复，但少数患者可呈现肝损伤重症化或慢性化的进展。服用他汀治疗的患者，ALF的发生率约为1~2/100万。在几项研究中报道，他汀引起的死亡病例较为罕见。SILI导致的死亡主要和阿托伐他汀、辛伐他汀相关[1]。
元股证券:ygzq.hk不建议患者因“曾出现过转氨酶升高或肝损伤”拒绝所有他汀，是否继续使用他汀可按照他汀不耐受的流程来进行处理。
他汀不耐受定义为患者应用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，可通过减量或停用他汀类药物来改善，重启他汀类药物治疗后则再次出现，导致无法维持指南推荐的治疗目标。他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物，后者是指不能耐受某些他汀类药物的某些剂量[5]。
对于部分他汀不耐受患者，首先，换用另一种他汀类药物，可降低不良反应发生风险，提高依从性。其次，使用较低剂量的强效他汀类药物，在降低他汀不耐受风险的同时有效降低 LDL-C。第三，减少给药频率，可提高耐受性和依从性。若 LDL-C 不能达标，可在他汀类药物基础上联用非他汀类药物。对于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀类药物方案。几种非他汀类药物可不同程度地降低胆固醇（LDL-C）：胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）降低 15%~22%、胆汁酸螯合剂降低 18%~25%，PCSK9 抑制剂降低约 60%，贝派地酸降低约 20%。同时，依折麦布、PCSK9 抑制剂和贝派地酸的肌肉不良反应发生率均较低。将单用非他汀类药物替代他汀类药物，应视为已确诊的他汀不耐受患者的最后解决方案，而非血脂管理的常规治疗方案[5]。
他汀不耐受的处理方法
图源：《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》[5]
参考文献：
[1]李晓芸, 钟巍, 茅益民.他汀类药物相关药物性肝损伤[J].中华肝脏病杂志, 2023, 31(6) : 659-663.
[2]AverbukhLD, TurshudzhyanA, WuDC, et al. Statin-induced liver injury patterns: a clinical review[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(3): 543-552.
[3]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会肝病分会药物性肝病学组,等. 中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(08)：813-830..
[4]中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384.
[5]国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会.他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识[J].中国循环杂志, 2024,39(02):105-115.
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